临床试验方案修订对临床试验结果和费的影响

乳癌当中提案是必需乳癌当中可惜有序着手的先决条件，其一时间订定并审批就可不合理执行。在基本上的乳癌当中着手处理过程当中，有时对乳癌当中提案确有必要开展草案。但是，如果草案缺少认真的话，就可能严重影响到试验当中结果、试验当中周期性和试验当中教育经费。

长期以来，对于化工该公司和CRO该公司而言，因乳癌当中提案的草案而造成的著手外的顺延、暂时当中止和花费都是很大的同样。尽管具备合理和深入的之外审查和审批流程，大多数定稿的提案还是则会草案多次，特别是III期深入研究。

美国塔夫茨药物开发著手深入研究当中心(Tufts CSDD)与15家大当中型化工该公司和CRO该公司合作，整理2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的在世界上乳癌当中提案，并对相可不的984次提案草案开展比对，以了解如何管理者和减低著手外的大量花费，以及对已定稿提案做重大事件忽略而造成的深入研究顺延停滞性。完全完全一致见表1。

深入研究只比对了重大突破的、在世界上性的提案草案。即在在世界上范围内、经过委员则会或者监管行政部门审批后，还须要之外审批的才能试行的草案。最少传统意义某个发达国家的草案被排除在外。

参予这项深入研究的该公司除此以外有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、北极星雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验当中提案当中，有57%经历了最少一次的重大突破草案，平均每个提案有2.1次重大突破草案，其当中31个提案草案至多超过5次。另外，I期、II期和III期提案的平均草案至多分别是2.2、2.3和1.9次。

所有重大突破草案当中，2015年数据为45%被参予的该公司视为“部分”或“完全”可以避免的。可以避免的草案除此以外：提案设计缺陷、叙述前后不完全一致以及入组标准不可行。这类草案在2010年的深入研究提案当中比例为33%。另外，每3个重大突破草案当中就有1个被表述为“完全不可避免”，除此以外生产上的变化和监管行政部门建议的草案。见表2。

重大突破草案大多数暴发在入组先决条件(62%)，其当中23%暴发在首名患者第一次病患前。15%的重大突破草案暴发在停止入组后。就草案号召人而言，74%由申办方号召，20%是因为监管行政部门的建议而开展的，另外有6%是由于主要深入学者的原因。

草案使得深入研究一段时间延展，适度深入研究间隔一段时间和病患周期性分别平均增大了18%和64%。平均来看，与没有草案提案的深入研究相对来说，暴发最少1次重大突破草案的深入研究间隔一段时间要长3个月(580天vs 490天)。

从开销来看，草案后的深入研究提案通常比未草案前基本上筛选和入组病患数明显增大。另外，重大突破草案的试行须要花费开销，II期和III期提案的1次草案所相关到的直接费用当中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

重大突破草案既则会对筛选和入组起到积极的关键作用，但也则会造成更长的病患周期性和较低的费用。本深入研究说明了，一个典型的草案则会增大65天的深入研究周期性(当中位值)。增大的一段时间之中，46%用以执行所须要的忽略。而总一段时间表的43%与获得极高管层以及委员则会审批相深入研究结果说明了，III期深入研究的一项重大突破草案的开销的当中位值是53.5万美元，比原先预计的要极高。这个二进制最少凸显直接开销，而且因为参予调查的该公司只年度报告了部分开销，这个二进制却是完备。草案提案造成的最极高的直接开销是变更供可不商合同以及额外偿还给委员则会的费用。而因此增大的间接开销无疑远极高于直接开销。据估算成功开发著手一个新药的费用(直接开销再加与临床开发著手的人力物力和体育场馆相关的开销)，试行一项III期深入研究提案的重大突破草案造成的间接开销的总数比直接开销极高3-4倍。

提案草案延展了临床深入研究停滞的一段时间，最大的代价是顺延了市场上运用以新的治疗方法有和那些须要得到这些药品的病患的一段时间。很多该公司都已经确信，可不减低大量草案提案的有无暴发。

要减低不必要的提案草案，要对上游的合作开发著手和提案设计处理过程开展关键的基础上。目前越来越多的该公司采用预测性的比对，以在早期决策先决条件帮助减低提案改写频率。针对提案草案着手更进一步深入研究，除此以外评估提案草案执行对一段时间严重影响，对深入研究当中心执行效率粒状度比对，以及了解参予深入研究的患者的经验。

当前的药物开发著手处于较低的风险、更低的效率和较低的投资生存环境当中，减低可避免的提案草案，可以节省一段时间和费用，意味着水资源的剩余，并推动深入研究较低效的执行。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，所作：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

书名刊登于《国际间药品健康检查动态深入研究》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5