成人癫痫的药物治疗（三）

特殊患者群体的医治

良好的临床服务标准之一是根据患者个体需求制定癫痫医治方案26。

女性

癫痫患者，特别是女性患者，比正常人产生骨折的风险更高84。风险增加与发作本身（即癫痫发作时骨折）和抗癫痫药物（特别是酶诱导剂）的使用有关60,85。女性健康组织研究、一项丹麦的基于人群的病例对比研究和一项韩国研究都表明，这些药物是骨折的独立危险因素85,86,87。在一项针对50~79岁女性、平均随访7.7年的纵向队列研究中，女性健康组织肯定了抗癫痫药物与跌倒、骨折、骨密度之间的联系。调剂协变量后，抗癫痫药物使用与以下事件呈正相干：总的骨折事件数（危害比1.44，1.30~1.61）、所有特定部位骨折，包括髋关节骨折（1.51，1.05~2.17）、临床脊柱骨折（1.60，1.20比2.12）、前臂或腕部骨折（1.40，1.11~1.76）、其他临床骨折（1.46，1.29~1.65）、2次或以上的摔倒（1.62，1.50~1.74）。而与基线骨密度或骨密度变化无关（P≥0.064，所有部位）。使用一种以上的抗癫痫药物，及使用酶诱导剂与总骨折事件显著相干（分别为1.55，1.15~2.09和1.36，1.09~1.69）。女性健康组织认为，在临床实践中，使用抗癫痫药物的绝经后女性骨折风险增加，避免跌倒对她们特别重要。抗癫痫药，尤其是酶诱导剂，已被证明会下降骨密度、改变骨代谢。引诱细胞色素P能加速维生素D代谢为惰性代谢产物。利塞膦酸钠联合钙和维生素D使用可以预防高骨折风险的男性患者的新发骨折事件88。需要更多研究来说明酶诱导性抗癫痫药为什么对骨骼产生影响，和新型非酶诱导剂在这方面是不是更有优势。

孕妇及新生儿

虽然得了癫痫的孕妇中有2/3在孕期无癫痫发作，抗癫痫药物的剂量可能仍需要调剂，特别是第一孕期出现癫痫发作时。服用拉莫三嗪的女性需要调剂剂量，来代偿孕期药物清除率的增加，下降反弹性发作风险；服用左乙拉西坦、托吡酯、奥卡西平极可能也需要调剂剂量89,90,91。

孕期服用抗癫痫药物的女性患者，其子女为小样儿及1分钟Apgar评分小于7的风险会增高91。许多抗癫痫药物可能致使严重先天畸形，处方医师应定期参考更新的说明书或药物监管机构的最新推荐。比如，在第一孕期服用丙戊酸钠单药医治可显著增加14种畸形中的6种产生的风险。调剂后比值比以下：脊柱裂，12.7（7.7~20.7）；房间隔缺损，2.5（1.4~4.4）；腭裂，5.2（2.8~9.9）；尿道下裂，4.8（2.9~8.1）；多指（趾），2.2（1.0~4.5）；颅缝早闭，6.8（1.8~18.8）92,93。

针对女性患者的最新医治指南还表明，宫内暴露于丙戊酸、苯妥英钠和苯巴比妥会下降后代的认知能力94。如果临床上可行，被认为与先天畸形有关的抗癫痫药（包括丙戊酸钠），不管单药或联合医治，均应避免在孕期使用，尤其是第一孕期。一样的，应在全部孕期避免使用丙戊酸钠、苯妥英钠、苯巴比妥的单药及联合医治，以避免后**生认知功能障碍94。

严重先天畸形的风险仿佛不但与特定抗癫痫药物相干，也与剂量和其他因素相干95,96。抗癫痫药和妊娠国际注册中心（EURAP）显示，相比任何剂量的丙戊酸钠和苯巴比妥，和卡马西平逐日剂量大于400mg时，逐日剂量小于300mg的拉莫三嗪和逐日剂量小于400mg的卡马西平的致畸风险最低95。孕期推荐叶酸补充（≥0.4mg/天），因其能下降癫痫患者的新生儿认知相干致畸风险96。与丙戊酸钠、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平不同的是，扑米酮和左乙拉西坦会进入母乳，可能造成临床后果96。

老年患者

许多抗癫痫药存在与年龄相干的药代动力学变化，更容易产生副作用，因此老年患者选择药物及肯定剂量应当更加谨慎。肾小球滤过率下降时，应下降经肾代谢药物的剂量。产生体脂、白蛋白、细胞色素P450的改变时，奥卡西平相干低钠血症可能会更常见26,97。另外，合并疾病，如该年龄段好发的高血压，常需要药物医治，增加了与抗癫痫药物的相互作用可能。因此，应选用耐受性好、无药物相互作用的抗癫痫药单药医治，比如加巴喷丁、拉莫三嗪98、低剂量的托吡酯99和左乙拉西坦（无I类证据支持）。处方医师应注意，在认知功能下落的老年患者中，对抗癫痫医治的允从性可能也会下降。

有合并症的患者

相比正常人群，很多疾病更常见于癫痫患者，包括心脏、胃肠道、呼吸系统疾病、脑卒中、痴呆和偏头痛100。阿尔茨海默病和偏头痛不但更常见于癫痫患者，也是癫痫发作的危险因素，提示上述疾病之间存在双向联系，并可能有共同的致病机制。

根据社区调查，癫痫患者抑郁症、自杀偏向和广泛性焦虑症的毕生得病率是普通人群的2倍101。抑郁症和焦虑症明显影响患者生活质量，并且与自杀率上升有关102。癫痫的精神共得病也可表现为心因性非痫性发作或惊骇发作103。无论是药物还是手术医治，精神共得病与医治反应差相干。抗癫痫药物医治时，共患的心情障碍和焦虑障碍也与副作用增多有关77。

癫痫患者服用抗抑郁药之前，寻觅可能致使抑郁症的医源性缘由是很重要的。部份抗癫痫药物，如苯巴比妥、氨己烯酸、托吡酯、噻加宾、左乙拉西坦和氯巴占，可以引发癫痫患者的抑郁症状。数种二代抗癫痫药(卡马西平和丙戊酸钠)和三代抗癫痫药(拉莫三嗪和普瑞巴林)有心情稳定作用，所以停用这些药物可能引发抑郁77,103。如果情况允许，癫痫发作和心因性非痫性发作患者可能因减少大剂量抗癫痫药或药物数量获益103。

对癫痫患者精神疾病的医治经验严重缺少。目前的临床经验表明，卡马西平、丙戊酸钠和拉莫三嗪不能减轻癫痫患者已存在的抑郁症状。虽然普瑞巴林被批准用于癫痫和广泛性焦虑障碍的医治，但目前没有在医治有精神共得病的癫痫患者中进行深入研究。

抗抑郁药减轻癫痫患者抑郁症状的效果还没有被很好地研究77,103。已发表的唯一两个双盲对比实验。一项小型研究表明，大剂量阿米替林医治抑郁发作优于安慰剂104。使人欣慰的是，另外一项实验发现，舍曲林并没有增加癫痫的发作频率或严重程度105。在开放性实验中，评估了选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)对难治性癫痫患者的效果，发现在用SSRIs类的氟西汀或西酞普兰医治期间，癫痫发作出现得更少。抗抑郁药物中唯一的例外是安非他酮，它致使癫痫患者发作更多103。综上所述，这些研究表明SSRIs和SNRIs极可能减少癫痫患者的发作和抑郁症状，但有必要进一步完善对比实验。临床工作中观察到SSRIs和SNRIs在肝代谢缓慢的患者中，或摄取过量时，会增加癫痫发作，所以有必要进一步完善相干评估工作103。在此之前，药代动力学相互作用较少的SSRIs，如依地普仑和西酞普兰，应被视为一线药物，其后可斟酌舍曲林。氟西汀和帕罗西汀干扰细胞色素P450酶代谢，所以使用这些药物可能需要调剂抗癫痫药物剂量10。

癫痫延续状态和长时间急性惊厥发作患者

强直阵挛延续状态患者的病残率与病死率高，其医治方法取决于发作的不同阶段(图10)106。遗憾的是，唯一少数几个随机临床试验研究其医治。而临床试验的缺少阻碍了对替换医治方案的评估，特别是癫痫延续状态的第二阶段和第三阶段。由于缺少随机实验，监管机构还没有明确批准癫痫延续状态的医治药物。

在第一阶段(癫痫延续状态初期)，咪达唑仑颊黏膜给药已成为一种重要的院外医治选择。一项随机对比的实验表明，咪达唑仑颊黏膜给药可在8分钟内终止发作，相比之下直肠给药的地西泮需要时间为15分钟(P<0.01)107。呼吸抑制率组间无差异。在英国社区医疗实践中，直肠给药的地西泮和未批准的颊黏膜给药的咪达唑仑是用于急性癫痫发作的两种医治选择。在临床实践中，除美国之外，直肠给药的地西泮极少使用，而未被批准的咪达唑仑颊黏膜给药则被广泛推荐和开具。最近已有获批的咪达唑仑颊黏膜给药制剂108。一项双盲研究表明，对延续抽搐超过5分钟，并且在救护人员到达时仍在发作的儿童和成人患者，用自动注射器肌肉注射咪达唑仑与静脉注射劳拉西泮有相同的疗效，并且更安全。这项研究中的主要疗效终点是到达急诊科且还没有开始急诊医疗系统救治之前，发作已终止109。肌注咪达唑仑的患者更可能在到达急诊科之前终止发作，并能下降住院或收入重症监护室的几率109。

在第二阶段(癫痫延续状态)，临床经常使用的医治选择包括静脉丙戊酸钠、左乙拉西坦和拉科酰胺等新一代抗癫痫药物，和磷苯妥英钠、苯妥英钠和苯巴比妥等老药(图8）。在第三阶段(难治性癫痫延续状态)，可选咪达唑仑、硫喷妥钠和丙泊酚(图10)。也可以斟酌各种麻醉剂和非药物医治，和对隐源性难治性癫痫延续状态的免疫医治110。对第二、3阶段的医治药物，还没有足够有力的随机对比实验证据，未来需要展开多中心随机对比实验。在个案的医治中，需要斟酌任何可能致使癫痫延续状态的潜伏病因111。

停用抗癫痫药

癫痫患者长时间不再发作后，常希望停止药物医治。停止抗癫痫药的决定应当基于停药后复发的风险，整体来讲停药后2年内的复发风险是继续服药的2倍（框图3）。其他研究表明，患者停用抗癫痫药后的复发风险高达34%(27%~43%)，且差别较大，范围12%~66%112。成人患者的复发风险高于儿童(39%比31%)113。修订的ILAE癫痫定义指出，对得了年龄相干的癫痫综合征但现已超过该年龄的患者，或最少10年无发作且最少停用抗癫痫药5年的患者，可以认为癫痫已治愈21。

框图3无发作患者的停药问题

停药后复发的高危因素106

年龄超过16岁

超过1种抗癫痫药

药物医治后仍有发作

有强直阵挛发作病史

有肌阵挛发作病史

过去1年中脑电图检查提示异常

停药可能安全的时机114,115

对某些癫痫综合征，超过2年无发作，停药后延续无发作的可能性为60%

支持停药的因素：

－低剂量单药便可控制发作

－无停药失败的病史

－神经系统体格检查和脑电图正常

－除青少年肌阵挛性癫痫外的原发性全面性癫痫

－良性的癫痫综合征

患者常因驾车、妊娠、工作和家庭问题而耽忧是不是能停药。复发可能造成患者的为难和羞耻感，且可能使患者失去驾照，乃至致使事故或产生相干的死亡116。另外，复发后重新开始抗癫痫药医治其实不保证立即恢复对癫痫的良好控制并保持疗效。但是，考虑到长时间用药的副作用和药物相互作用问题，停止医治仍是必要的。在全面讨论利弊并记录在案后，指点适合的患者缓慢减量后停药是公道的。

这1建议也适用于癫痫手术后发作减缓患者的停药117,118。癫痫手术可以改良预后，术后无发作率在50%~80%，取决于癫痫的病因、类型和手术部位、年龄和随访时间118。遗憾的是，在许多病例系列报道中，并未提及不再发作的患者是不是停用抗癫痫药，而停药后无发作才是治愈的标准119。长期以来建议术后保持抗癫痫药最少一至两年，这1建议主要基于非手术患者停用抗癫痫药的研究。另外，在成功的癫痫手术后，多认为两药适用比单药医治能更好地保持抗癫痫效果120。这就提出了一个问题：让所有术后减缓的患者停药是不是公道。

颞叶手术后，成人患者的平均治愈比例(最少5年无发作并且停药)只有25%。一项系统性综述发现，儿童的治愈率(27%)高于成人(19%)121。最近一项瑞典的研究证实，术后10年不再发作且停药的儿童是成人患者的2倍122。

为何文献中报导的术后治愈率比术后无发作比例低很多呢？首先，视察随访期可能太短。要到达完全停药，需要较长时间完成减停进程，并最少需再有5年的无发作期，才能诊断为癫痫治愈。多数已发表研究的术后随访时间达不到上述要求。其次，术后无发作比例是变化的，会随着时间的推移逐步下落123，下落的程度可能取决于潜伏的疾病124。中长期（>5年）无发作的比例在不同研究报导为27%~66%121,122，接近于近期综述中报导的19%~45%的治愈率117。

对完全切除疑似病灶的患者，为什么会出现停药后复发呢？一个可能的解释是，大多数癫痫并不是由单一的局部病变发展而来，而是复杂的病变，由此致使影响广泛的癫痫网络构成125。网络的性质和范围不同，如果只是部份去除致痫网络，那末即便完全切除了病灶，也不能保证治愈126。未来抗致痫药的研发可能会提高药物的治愈率，而生物学标志物的发现有助于检测个体患者的致痫网络范围，可能有助于提高手术治愈率。

需进一步研究的领域

进一步明确：

有助于研制出控制难治性癫痫新药的份子靶点

脑损伤后触发癫痫构成的细胞机制

服用抗癫痫药或停药后无发作的细胞机制

有助于研制出在首次发作前预防癫痫构成的新药的份子靶点

有助于研制出预防精神和认知共得病的新药的份子靶点

有没有证据表明停用抗癫痫药本身会对药物医治或术后不再发作的患者带来不良预后？停药只是揭露了药物医治后患者的自然病程，或是真实的手术效果。鉴于现有证据，复发的风险可能更多地取决于癫痫综合征的临床特点，或手术未能去除致痫网络，其次才是停药本身及其时机的影响。

正在研究中的药物

抗癫痫药物开发的新方法正在兴起9。未来有望针对难治性癫痫找到更有效的抗发作药，在症状性或遗传性癫痫患者中预防首次发作出现的抗癫痫构成药物，和针对已诊断癫痫患者的改变病程药物。在过去10年里，我们对癫痫构成机制、难治性缘由，和遗传药理学在新药研发中愈来愈重要的地位都加深了认识9,127。最后，药物研制的新方法包括：学术界和工业界的协作，有助于靶向医治及系统生物技术的运用，比较性临床前概念验证研究，和具有创新性的临床试验设计。

难治性癫痫新药开发的困难

把既往抗癫痫药物研发所使用的动物模型视为首选方法来测试实验化合物，和设计不合理的人体实验都阻碍了针对耐药癫痫的更有效药物研发11。最近提出了更有效的临床前和临床研究方法，以开发抗发作效果更强的药物9,28,128。图10罗列了未来药物研发的可行靶点。

目前，随机对比实验中药物有效的最低标准是：统计与基线相比发作频率下降最少50%的患者比例，安慰剂组和医治组间应有显著性差异11,129,130,131。从临床角度来看这一条标准过低，由于发作减少50%并未显示对患者的整体健康状况或生活质量有益132，也不能满足获得驾照的要求133。在这项标准下获批的一些新型抗癫痫药物并不比老药更有效，且更加昂贵。安慰剂对比实验中一个值得关注的问题是愈来愈难以预测、意外增高的安慰剂效应，这1问题最少部份地致使了联合医治实验中新型抗癫痫药物不优于安慰剂的结果128,134。另外，在临床试验中，安慰剂的使用仿佛与猝死率增加有关125。

一些临床特点与安慰剂效应低相干，如癫痫手术史，或曾使用过7种或更多的抗癫痫药，这些临床特点可能会最大限度地提高实验性抗癫痫药物与安慰剂相比的医治效果135,136。但将实验对象局限于具有这些临床特点的患者，则会影响研究结果的普遍性。另一方面，如果不控制安慰剂效应，将会使得研究药物的效果更加困难。目前已设计出不再强调安慰剂对比的新型临床试验设计方案9,131。另一个值得关注的问题是，目前的实验设计并没有斟酌难治性癫痫患者的病因异质性和不同的疾病严重程度。例如，使用过更多种类的抗癫痫药等临床特点仿佛会下降患者终究减缓的可能性7,32,71,83，但目前的实验设计其实不以服用抗癫痫药的数量来对患者进行严重程度的分层。该问题需要注意，如果得到证实，可能会使得比较不同药物的临床试验疗效变得更加困难。

结论

在耐受良好的药物医治下，多数患者能到达长时间减缓，过去30年里出现的新型抗癫痫药也带来了更多的医治选择。但是，虽然有多种可用的药物，仍有约20%~30%的患者发作难以控制，且患神经精神共病的风险较高。

我们迫切需要副作用更少、疗效更好的新型药物。同时也需要抗癫痫构成药物和改变病程的药物。由于许多大型药物公司已停止在这个医治领域的研究，基金会和政府机构的资助对新型抗癫痫药的研发就显得更加重要，且资助力度应符合难治性癫痫较高的发病率，和较大的药物支出。

文章来源:广东治癫痫医院